北京时间7月10日，2021年美洲杯1/4决赛在热浪翻腾的里约热内卢马拉卡纳球场打响，阿根廷队对阵厄瓜多尔队。此役比赛双方在常规时间战成1-1平，进入加时赛，梅西再次门前抽射破门，在制造点球的同时帮助阿根廷队2-1逆转厄瓜多尔队，晋级2021年美洲杯4强。
比赛开始后，双方均有不错的机会，直到第39分钟，厄瓜多尔队才率先破门。下半场比赛中，梅西多次造成威胁，带动阿根廷队反击，并在85分钟时攻入扳平进球。加时赛第13分钟，梅西再次利用个人能力抽射破门，帮助阿根廷队锁定胜局。此役比赛结束后，阿根廷队将会和哥伦比亚队展开半决赛较量。
这也是梅西这个夏天第二次在压哨制胜，前一次是在生死战晋级世界杯预选赛阶段时，他率领阿根廷队2-2逼平乌拉圭队的比赛中打入致胜进球。梅西在场上的表现受到各界赞赏，巴西传奇球星罗纳尔多甚至直言，“如果梅西在这一届美洲杯（带领阿根廷队）夺冠，那就意味着他赢得了所有荣誉。”